19日9:50，第一波日機被美軍戰艦雷達發現，米契爾於10分鐘內出動240架飛機(此快速動員艦載機記錄至今未破)，雙方原本在遭遇時，美軍飛機應還無法爬升至日機高度，也就是說，這些美軍飛機得眼睜睜看着日機從其上方呼嘯而過卻無法攔截，但日機卻浪費寶貴的10分鐘對機羣重新調整，使美軍有時間迅速爬升至與日機相同的高度，並以監聽日機指揮官指令改變攔截戰術，接下來，以F6F地獄貓式戰鬥機爲主的美機對已顯得落後的日本飛機進行攔截，日機主力零式戰鬥機太平洋戰爭初期所向披靡，但現在已非美國地獄貓式戰鬥機的對手，飛機數量、質量及自中途島戰役後逐漸拉大的雙方飛行員素質，使日機完全無法應付美機的攻擊，只能對前方的美軍戰艦羣進攻。
美軍使用新型防空炮彈-裝有近炸引信的炮彈，此種炮彈可以偵測飛機是否進入其爆炸殺傷範圍，一旦進入其爆炸殺傷範圍即會引爆，效率爲傳統防空炮彈數倍，太平洋戰爭後期有一半高炮擊落的飛機是因爲使用VT引信炮彈的緣故，在來年日本發動“神風”自殺攻擊時發揮關鍵作用，使得日機攻擊美艦的難度加大。
在美國戰機與美艦強大防空火炮之攔截下，日本第一波攻擊機羣損失42架，僅3、4架飛到第7支隊上空並命中 南達科他號一枚**，沒有一架飛到美國航艦上空。11時39分，規模最大的日機第二攻擊波再度被美國戰機攔截，美國F6F戰機圍着技術欠佳、性能落伍的日機窮追猛打，演變成空中大屠殺，至少70架日機在這波攔截中被擊落，同時美軍以當時其中一名飛行員的興奮之語:“這多像古代獵殺火雞的戰場啊!”遂將當日的空戰命名爲馬利亞那射火雞大賽(The Great Marianas Turkey Shoot)。
20架日機突破重圍，14架接着又被第7支隊的防空炮火擊落，一架天山**機撞在戰鬥艦印第安納號水線附近，但**未爆炸;另有6架慧星俯衝轟炸機在正午時對第2支隊展開攻擊，一枚**在胡蜂號上空爆炸，兩枚**在碉堡山號近處海中爆炸，兩艦受損輕微。第3支隊遭受幾架**機攻擊，企業號躲掉一枚**，其它飛機則被美國防空炮火打退。總計第二波日機128架共折損97架，另外僥倖逃生的31架則返回小澤艦隊，而美軍卻幾乎未受損失。
雖然第58特遣艦隊的艦載機取得對日本艦載機的壓倒性勝利，可是始終未能發現小澤艦隊並給予打擊，當第58特遣艦隊面對小澤艦隊攻擊而未能反擊之際，美軍的潛艇部隊扮演身爲水下殺手的關鍵角色。
正當19日8時美日艦載機還未遭遇前，大青花魚號潛艇(USS Albacore SS-218)潛航時發現了小澤艦隊的甲隊，盯上日軍陣中最大的大鳳號航空母艦。上午9時大青花魚號正要對大鳳號發射**時，卻被日軍水面艦艇發現而被攻擊，又加上潛艇瞄準鏡故障，其只能盲目送出6枚**同時下潛逃離。
一名日軍飛行員不顧性命用自己與飛機檔下其中一枚**，有一枚仍幸運的擊中大鳳號，由於該艦裝甲雄厚，特別注重防禦能力，因此一時並未造成很大的影響，但畢竟這艘航空母艦是針對太平洋戰爭初期美軍頗強的俯衝轟炸攻擊而進行防護設計，水線下的艦身對**防護不足，這個隱憂會在之後顯現出來。
中午時分，美軍棘鰭號潛艇(USS CavallaSS-244)，同樣闖入了小澤艦隊的甲隊艦羣中，當時翔鶴號航空母艦因爲正進行收回飛機的作業，無法機動規避**攻擊，棘鰭號發射的6枚**至少有3枚命中翔鶴號，使翔鶴號立時失去戰力，並在當日14:32分沉沒。
而先前遭**命中的另一艘航空母艦大鳳，油氣自管內外泄，瀰漫了整個航空母艦的艦體，下午三時因爲油氣濃度過高，加上艦內人員不慎引起火花，使艦內燃起大火，同時引爆了彈藥庫，使大鳳號腹部接二連三發生大爆炸，使小澤不得不放棄自己的旗艦大鳳號，移乘重巡洋艦羽黑離開，但其通訊設施遠不足以擔任旗艦的重要位置。
同時由於移乘造成的混亂，小澤並未得知其飛行員悲慘的下場，還因爲日軍飛行員那自欺欺人的謊報，以爲美國艦隊受到嚴重打擊。同日18:28分，大鳳號也隨翔鶴號沉沒在菲律賓海。
正當小澤損失自己的兩艘大型航空母艦時，日本艦載機還正飛向馬里亞那去攻擊美軍，日方第三波機羣47架並未順利找到目標，在返航途中於12時55分與第7支隊接觸，還有一些曾飛到第4支隊上空，但都沒有任何戰果，共7架日機被擊落，是當天日機攻勢中損失最少、戰果也最小的一波。
第四波攻擊機羣於14時飛抵預定海面，也沒發現美艦，便分成三路。第一路12架飛往羅塔島途中發現第2支隊，其中6架被F-6F擊落，剩餘6架投下至近彈擊中胡蜂號與碉堡山號，造成再度對其輕微損傷。
另18架來自瑞鶴的機羣也被美機攻擊，損失9架。49架日機拋棄**飛往關島，被第58特遣艦隊發現，便派出27架F-6F加以攔截。美機在日本降落時發動突擊，30架日機被擊落，其餘19架落地後也遭到嚴重破壞而報銷。總計第四波82架最後僅9架能升空再戰。
19日當天戰鬥結束時，戰役結果已大致分曉。小澤艦隊被美國潛艦擊沉兩艘大型航空母艦，派出的326架艦載機中僅130架返回日本航空母艦，加上角田在關島折損的50架及隨大鳳、翔鶴沉沒的飛機，日本總損失315架。美方取得史上最大艦載機空戰的壓倒性勝利，空戰中僅僅損失23架，6架飛機在操作意外中損毀，此外僅有兩艘航艦、兩艘戰鬥艦受到輕微損傷。