此後數年間，事變疊出，先是太子朱標於二十四年從西北還朝後生病，次年病歿，三年後秦王朱也死於古城。
待到洪武三十一年，晉王朱也突然病逝，至此太祖朱元璋三位年長的兒子全部去世，燕王朱棣成爲諸王中最長者，也成爲強藩之首。
洪武三十一年閏五月，太祖朱元璋病逝，皇太孫朱允即皇帝位，是爲建文帝。
爲防止藩王勢力過大，朱允有兵部尚書齊泰、太常卿黃子澄主持下制定了削藩之策。
削藩所指自然就是勢力最強的燕王。
但是齊、黃等人又恐燕王勢大，不易對付，於是想到了從燕王同母兄弟周王朱下手。
當時黃子澄說道：“燕王性豁達果斷，嘗難其舉動，沉靜深遠，莫測其端倪，恐未易去，一發不成，大事遂去。莫若發自周王，周王易與爾。伺去周王，可以覘之，且令議周王罪，周王其同母弟也，必來救，救則可以連坐。周王既去，則其勢孤立，僻處一隅，危如累卵，誰肯從之?此時雖有聖智，不能爲矣”。
朱是個多才好學的藩王，但也頗有些恃才妄爲，他知道建文朝廷對藩王有所防範，自己也作了些防備，於是漸漸有人傳言他心懷異謀。
王府長史王翰是個有心計的人，看出建文朝廷的意圖，一再勸朱小心爲好，朱卻只當耳旁風，從來不放在心上。
王翰恐怕日後禍及己身，佯狂而去。
朱的次子汝南王是個不逞之徒，一心想襲封周王爵號，將父兄視爲眼中釘。
他知道朝廷有削藩之謀，便乘機出首告變。
這當然正是朝廷方面求之不得的機會，於是密命曹國公李景隆佯作北上備邊，兵臨開封，突然包圍周王府，將朱逮送京師，謫遣到雲省蒙化。
當時的雲省，素有“煙瘴”之稱。
這已經是周王第二次謫遣雲省了。
這一次不比前次，那是朱元璋爲教育兒子，望其向好，這一次卻是朝廷論罪，削奪爲庶人。
周王朱與王府家人，一路之上，只有看押軍士的呵斥，一羣昔日嬌生慣養的皇親國戚，竟然體無完衣，妻子凍餓，來到雲省又恰恰有幼子初生，沒有乳母，只得買頭奶羊，以供哺乳。
想起王翰當初的勸諫，悔之已晚。
不久，朝廷又將朱召歸京師，禁錮於高牆之中。
其後不久，燕王朱棣起兵“靖難”，並於建文四年六月兵入京師，當時宮中火起，建文帝朱允不知所終。
燕軍攻入京師後，首先要做的一件事，便是命令騎士們迅速趕去護衛被拘繫的周王朱和齊王朱。
正處拘繫中的周、齊二王此時已經得知燕師兵臨城下的消息，他們在惴惴不安地等待着燕師的到來。
大隊全副武裝的騎士們趕來時，周王朱還以爲是建文帝城破前派來的殺手，不免失聲驚呼，以爲必死無疑。
後知是兄長燕王朱棣派來保護自己，方纔驚魂初定。
周王朱直到被護送入燕軍軍營見到朱棣，這樣情形下的相見，使這對同父同母的兄弟不禁相對而泣。
他們並轡來到金川門，下馬登上城樓。
此刻燕軍已經控制了整個京城。
這場變故，改變了周王的命運，因爲他與燕王朱棣是一母同胞，待遇也較之其他的藩王更爲優厚，復爵位，增加歲祿五千石，次年永樂元年詔歸其封地。
周王也是個懂得事理的人，對於登極爲帝的兄長，有所報答。
先是獻頌九章及佾舞，第二年來朝時，又獻瑞獸。
朱棣高興之餘，曾經想改封周王到洛城，因爲周王朱上言封城河堤堅固，才未遷移封國。
周王朱從何時起信奉佛教，已經無考，他就藩到開封后，除去出資修繕封城鐵塔，對於他封國洛省各地寺廟也多有供奉。
這與他修纂醫書，和救荒書籍也應當有一定的關係，他既志在救世，也少不得佛家的心腸。
而既然信奉佛教，又編寫那些醫方，少不得要供奉藥師佛，張天元今天看到的這幅大明永樂年施的藥師佛畫像，也正是在此期間，永樂四年丙戌秋八月，既獲皇兄永樂帝所賜畫像，於是周王朱沐手抄寫下這幅《藥師經》經文，這也應該是情理中的事情。
至於是否供奉到剛好修葺的大相國寺中，則無從考知了。
永樂四年對周王來說是重要的一年。
這一年封城大相國寺重修完工，周王朱主持修成的《救荒本草》一書，他與王府教授滕碩、長史劉醇等人主持編成的《普濟方》也刊刻於同年。
《救荒本草》是一部影響極大的書籍，是我國曆史上最早一部以救荒爲目的的植物學專著。
全書記錄可食植物四百一十四種，其中一百三十八種爲歷代本草所錄，新增達二百七十六種，對於其中一些有毒植物也說明如何處理後可食。
爲了讓人閱讀方便，書中對於收錄的各種植物配以精美圖畫。
永樂四年(正是永樂帝着手修纂《永樂大典》之時，周府中藏書甚豐，朱當然會響應皇兄，將藏書送上，是不是其中送上的醫書引起永樂帝的重視，而賜與一幅精美的藥師佛畫像，就無從得知了。
朱棣借建文削藩起兵“靖難”，奪位之後，藩王們自然備感興奮，以爲從此無所約束，難免有諸多不法之事。
永樂帝在優禮藩王的同時，對於藩王們的不法行爲，也給與了警示。
當時齊王朱在封國東山青州多有不法，守吏上變，朱拘匿以滅口，永樂帝諭其改過，“是時，周王亦中浮言，上書謝罪，帝封其書示。”
誰想齊王與周王不同，對自己的所爲並無絲毫反省。
第二年五月入京來朝，廷臣們彈劾其罪，朱竟然厲聲說道：“奸臣喋喋，又欲效建文時耶?會盡斬此輩!”
永樂帝當然不能容許這樣的行爲，不識時務的齊王朱最終被永樂帝廢爲庶人。
不過周王朱雖然對於皇兄禮敬有加，卻一時不能改變那做事隨心所欲的習慣，待到永樂十八年復有人告周王朱反者，且察之有驗。
次年再召其入朝，示以所告詞。r