漕運總督李肱抽調鳳陽府、徐州駐軍導致鳳陽府、徐州兵力空虛，鳳陽府潁州王自簡（一作王自檢）趁機在穎州聚衆白蓮教徒千人造反，攻破穎州城，開倉放糧聚集數千饑民、流民，接連攻佔潁上、太和兩縣以及河南新蔡、沈丘數縣，聲勢浩大。
白蓮教首領浙江山陰人趙一平（改名趙古元）與妻王氏編成‘指南經’等書，利用白蓮教組織投散各省會及兩京，自稱是宋朝皇室後人，與友人孟化鯨等在徐州和豐、沛等地招集逃亡流民貧民饑民起義，佔據豐、沛兩縣後稱帝，建國號大宋，大封文武百官，派出使者要求諸方白蓮教徒並起，一舉推翻明朝腐朽統治，趙一平率近萬亂賊進攻徐州。
大明南征大軍總兵李如鬆正統率先鋒大軍一萬遼東騎兵從徐州南下趕來淮安府，李如鬆平定寧夏哱拜之亂後進京獻俘闕下，原本準備年後率遼東兵護送朝鮮君臣經遼東渡鴨綠江接收海東軍撤退後的朝鮮。
西班牙遠征軍入侵大明東南沿海，一路勢如破竹，大明朝廷立即調李如鬆率遼東兵南下作戰，其餘邊軍也隨後趕來，北方天寒地凍，冰雪未化，行軍緩慢，恐怕最快得在半月之內方纔能趕到南直隸江北，。
漕運總督李肱抽調一萬餘大軍趕來淮安府城山陽，李如鬆也率一萬遼東騎兵趕到，正準備出兵南下收復揚州府，接連收到鳳陽府星夜兼程送來的緊急軍報，鳳陽府境內白蓮教徒又趁機造反了。
李肱與李如鬆商議後決定先出兵南下擊敗西班牙兵，再平定鳳陽府白蓮教亂賊，同時下令中都鳳陽知府李驥千調兵平叛，務必將白蓮亂賊阻截在淮河以北勿使其流竄淮南。
河南永城人劉天緒流寓鳳陽府臨淮縣朱龍橋，崇奉無爲教主，當地人王宗、張名等信從傳教，信徒多至千餘人。劉天緒自稱闢地定奪乾坤李王。
劉天緒趁鳳陽知府李驥千調走鳳陽府及臨近的臨淮縣駐軍鄉勇率信徒攻佔臨淮縣，自號龍華帝王，王宗、張名等被封爲國公侯伯將軍指揮等職，隨即出兵進攻兵力極度空虛的中都鳳陽府，一舉攻佔中都鳳陽府。
鳳陽知府李驥千剛帶着五千兵馬趕往潁州打算與河南官兵前後夾攻盤踞潁州、新蔡、沈丘等地的王自簡亂賊大軍，隨後接到鳳陽府被攻破，李驥千當場驚嚇得墜馬摔傷。
一身戎裝正值中年狼狽不堪的李驥千在將士攙扶起來急不可耐下令道：“快回師收復中都鳳陽府，快。”
“是”一衆明軍將領忙領命，都知道中都鳳陽府丟失意味着什麼，上至總督、巡撫、知府，下至各級將領都難逃其咎，重則被錦衣衛緹騎拿進京斬首謝罪，輕則丟官流放戍邊。
大江南北各路反賊紛紛趁機起兵造反，大多都是白蓮教徒鼓動流民、饑民、貧民趁亂起事，尤其是河南、山東、南直隸土地兼併越演越烈，活不下去的窮苦百姓紛紛跟着揭竿而起，各地官府正忙着出兵平亂。
宋應昌在後統率三萬遼東兵、山西兵南下趕到山東兗州府，得知徐州出現近萬白蓮教反賊正進攻徐州城，忙放棄沿京杭大運河南下，帶兵經魚臺縣一舉收復豐沛兩縣，隨即出兵進攻徐州白蓮教反賊主力。
正在不斷進攻徐州城的趙一平得報後方豐沛兩縣根據地被數萬官兵攻下，官兵正朝徐州殺來，趙一平嚇得慌忙帶着近萬教徒饑民流民貧民組成的反賊大軍渡過黃河朝山東兗州府逃去，山東南部多山，便於躲避官兵追殺。
陳瀚在杭州休整一日後親率兩萬海東大軍沿江南大運河及河網交錯的水路出兵北上，接連收復德清、武康、崇德諸縣，海東大軍一路勢如破竹，西班牙兵及漢奸僕從軍紛紛棄城而逃或望風而降。
林勇率五千大軍沿水路北上趁勝收復湖州府城及長興縣、安吉州，隨即經湖州運河出兵進入南直隸蘇州府吳江縣，與正從嘉興府北上的陳瀚大軍在吳江縣匯合。
劉雄率五千虎賁軍騎兵及陸軍炮軍將士沿江南大運河北上攻入蘇州府，一路勢如破竹收復吳江縣，劉雄得知蘇州府城只有兩千餘西班牙兵及漢奸僕從軍駐守，趁勝攻至蘇州城南盤門，發炮猛轟蘇州城牆，攻入蘇州城中，西班牙兵及漢奸僕從軍紛紛開城北平門出逃，隨即遭到劉雄率三千虎賁軍騎兵繞城追殺而來，盡數斬殺於馬下。
劉雄收復蘇州城後，馬不停蹄沿運河官道迅速出兵北上進攻常州府無錫縣，趁無錫守軍不備派出數百將士喬裝成漢奸僕從軍一舉攻佔南城門，劉雄率等候已久的虎賁軍騎兵趁機衝殺進城，一舉收復無錫縣城。
陳瀚在嘉興府接到松江府現任知府柳希點及前任知府李多見接連派人趕來求援，派鄭彥武統率三千大軍趕往正遭三千餘漢奸僕從軍圍攻的松江府城救援。
柳希點剛趕來松江府上任，準備新年過後與李多見做交接，哪知遇到西班牙遠征軍入侵，松江府城隨即被漢奸僕從軍圍困，李多見想走也走不了，忙同柳希點組織兩千餘松江軍民抵抗漢奸僕從軍攻城，漢奸僕從軍遭到松江府軍民激烈抵抗只能望城興嘆，西班牙遠征軍兵力有限，不可能調來進攻一座孤城。
陳大虎同吳炎統率一萬陸軍炮軍在陳阿信率東海海軍第一編隊搭載協助下在吳淞江所登陸作戰，一舉收復吳淞江所、寶山所，陳大虎統率一萬陸軍炮軍收復嘉定縣、太倉州，直奔崑山縣、蘇州府城殺來。
陳阿信率東海海軍第一編隊沿吳淞江（黃浦江）西進收復上海縣，在上海縣稍作補給休整，隨即出兵沿長江西進收復沿江州縣。
陳瀚統率兩萬大軍沿江南大運河北上蘇州府城，得知劉雄正出兵進攻常州府城武進，軍諜司密探剛送來的密報稟報常州府城有兩千西班牙兵及三千餘漢奸僕從軍駐守，主要是應對在茅山一帶組建防線的南直隸江南總兵朱文達、海防參將吳惟忠、松江總兵戚金出兵進攻。
陳大虎攻下崑山縣趕來蘇州城與陳瀚大軍匯合後，陳瀚親自統率兩萬餘大軍北上進攻常州府，同時派使臣要求南直隸明軍將領配合海東大軍進攻常州西班牙兵及漢奸僕從軍。
陳瀚還未趕到無錫縣城，就接到劉雄率三千虎賁軍騎兵突襲進攻常州府城武進，一舉收復常州府城，降服三千餘漢奸僕從軍，斬首千餘西班牙兵及僕從軍。
陳阿信也率東海海軍第一編隊接連收復崇明、海門、通州，直奔靖江、江陰殺來。