四川總兵劉承嗣率一萬大軍攻入播州腹地進攻綏陽縣東北的桑木關，接連得報中西兩路進討大軍戰敗，慌忙帶着麾下一萬四川兵撤退，據守桑木關的播州督軍總管楊光隣率一萬餘播州軍趁機開關追殺，四川兵拋棄幾乎所有緇重狼狽不堪逃出播州境內，四川明軍進討播州損失慘重，更是導致四川精兵折損嚴重。
貴州巡撫林喬相派都司楊國柱、指揮李廷棟率五千大軍經播州烏江江南進討楊應龍，匯合播州南方與楊應龍離心離德的各司土及其餘土司兵馬五千，共計一萬大軍準備渡江攻入江北，直搗播州腹地。
楊應龍派楊朝棟、楊化龍、何漢良率一萬餘播州軍攻破餘慶司，劈開餘慶長官司（餘慶敖溪鎮）土司毛承雲棺木，肢解其屍體，隨即出兵迎戰貴州兵及南方各司僕從軍隊。
播州軍佯裝不敵敗退引誘貴州兵渡江深入追殺，貴州都司楊國柱、指揮李廷棟中計，率兵追殺至餘慶長官司城南，隨即遭到楊朝棟、楊化龍率軍依託熟悉的地形優勢圍殲，貴州兵及播州江南各土司僕從軍盡數被殲。
貴州巡撫林喬相接到四川兵戰敗撤退，慌忙下令貴州兵撤退出播州，但爲時已晚，隨即傳來進討貴州兵及土司僕從軍全軍覆沒消息，林喬相不敢再派兵征討楊應龍，忙向朝廷上奏本省軍困民窘，若再出兵，無錢糧調集大軍作戰，言外之意是要朝廷下撥軍餉。
楊應龍擊退四川明軍後調集兩萬餘兵馬一路勢如破竹攻入重慶府，攻佔纂江縣，血洗綦江縣城報復四川巡撫王繼光進討，四川文武原本就與楊應龍交好，認爲王繼光輕率招尤白石之殃，換句話說就是活該倒黴。
楊應龍攻下纂江縣後並沒有聽從副軍師孫時泰的建議趁勝大舉進攻四川，楊應龍厲行猛政，手下各土司土官都是畏威而不懷其德，楊應龍因此不敢輕易離開播州。
陸啓航率東海海軍第二編隊協同大明南征總督宋應昌大軍接連擊敗吳昌大軍，收復池州府、安慶府，直奔江西九江府殺來，東海海軍艦炮更是無敵般存在，吳昌大軍根本抵擋不住。
西加斯的加在蕪湖水戰時嚇得臨陣兒逃到安慶府，隨即一路向九江府敗退，吳昌統大軍接連戰敗退守九江府，西加斯的加同撒施洛一幫寄人籬下的西班牙遠征軍將士深感惶恐，沒有按照吳昌軍令在湖口縣駐守，而是沿江西進逃入湖廣境內躲避海東海軍追殺。
陳大虎率三千大軍及數十門火炮隨明軍作戰，一路勢如破竹，宋應昌見識到海東海軍艦炮威力後忙上報大明朝廷請求朝廷向海東國購買海東火炮加以仿製。
海東政務院禮司司士金時敏、農司司農陳振龍等數十名大小官員正帶着兩千餘將士在清明時節代海東王陳瀚前往南京、湖州、陳州各地祭祖，九江被亂賊吳昌大軍佔據一時無法前往，同時前往各地祭祀華夏先祖，重點是前往河南開封府陳州祭拜陳胡公墓、太昊陵以及陝西延安府鄜州中部縣（黃陵縣）祭拜黃帝陵。
湖廣巡撫郭惟賢統率兩萬餘湖廣兵及四川副總兵劉綎率五千四川兵接連擊敗流竄進湖廣的王自簡部亂賊，吳昌派出的五千白蓮教亂賊大軍也被擊潰，王自簡被迫龜縮進大別山中堅守不出。
陸啓航指揮東海海軍第二編及同大明南京兵部剛組建的兩千餘江防水師五十餘艘大小戰船，同時調集宋河父子統管的漕行五千餘武裝協同作戰，海東大明聯軍一舉擊破吳昌部署在湖口兩萬水陸大軍，吳昌嚇得倉皇南逃南康府。
宋應昌命陸啓航、朱文達率三萬水陸大軍乘勝追殺下去收復南康府，解南昌之圍。吳昌帶着萬餘殘兵敗將倉皇南逃南昌府，將攻打南昌府的萬餘大軍收攏準備西逃瑞州府，隨即遭到劉慶、郭國安率一萬餘海東大軍及浙江、福建民兵擊破，吳昌帶着近萬殘兵敗將狼奔豕突逃到瑞州府躲避。
楊應龍接連收到二弟楊兆龍派人送來的密報得知大明江南徹底大亂，白蓮教首領吳建、趙一平皆已稱帝，楊應龍決定先徹底除掉內部心腹之患，派剛擊敗貴州兵的長子楊朝棟、三弟楊化龍等率兵襲掠大呼、都壩，焚劫草塘、翁水二司及興隆、平越各衛所，陷黃平，屠戮重安長官司土司張熹一家。
楊應龍趁勢對播州內部楊家仇敵展開大清洗，命令部下虐待、殘殺楊家仇人，對告發其叛亂的手下官員宋世臣父親宋鑾及羅承恩等派人抓到後進行殘害虐待，兇殘手段層出不窮，其目的是震懾住播州文武不敢背叛楊氏。
貴州巡撫林喬相忙調集大軍應對楊應龍叛軍進攻貴州各地，重點是守護貴州至湖廣驛道沿線衛所。四川巡撫王繼光進討楊應龍兵敗後也不敢再出兵征討，更是對自己喪師失地大罪深感擔憂被錦衣衛緹騎捉拿下獄問罪。
駐紮在湖廣常德府龍陽縣的楊兆龍接到楊應龍進攻命令率五千播州軍突襲進攻常德府城武陵縣，一舉攻佔常德府，隨即沿沅水而上攻陷桃源縣，招募不下三千流民一舉攻入辰州府沅陵縣。
楊應龍解決掉心腹之患後，派兩萬大軍大舉進攻四川重慶府，接連攻佔江津、南川、合江諸縣，掩耳盜鈴聲稱江津、南川、合江原是播州屬地，乃是地界之爭。
楊應龍派人聯合貴州、四川有姻親的土司結爲外援，楊應龍親率三萬餘大軍攻陷貴州東北的洪頭、高坪、新村諸屯，思南府、石阡府、銅仁府、思州府、鎮遠府相繼被播州軍攻陷。
楊應龍率兩萬播州軍攻佔湖廣西部四十八屯，與其弟楊兆龍攻佔辰州府，湖廣、貴州、四川震動，湖廣巡撫郭惟賢同四川副總兵劉綎也顧不上繼續參與圍剿白蓮教亂賊，忙帶兵沿江趕來阻截楊應龍大舉進攻湖廣。
楊應龍接受軍師黃七、副軍師孫時泰建議暫時放棄繼續攻入湖廣，命其弟楊兆龍率一萬五千大軍及臣服的湖廣西部各土司兵一萬餘駐守辰州府、常德府，伺機而動。
楊應龍率兩萬大軍返回貴州，大舉進攻都勻府及貴州中部衛所驛道，都勻府及各衛所接連淪陷，水東土司宋德懋被迫臣服於楊應龍跟隨其進攻貴陽，楊應龍派使者前往水西邀水西土司貴州宣慰使安國亨出兵一同圍攻貴陽，沒有得到安國亨答覆。
楊應龍親率五萬大軍圍攻貴陽府城，貴州巡撫林喬相、巡按薛繼茂、布政使王來賢、提學副使徐秉正、知府劉之龍等一衆貴州文武紛紛組織軍民堅守貴陽城，楊應龍軍中沒有火炮，一時難以攻下貴陽城。