李靖在青少年時曾銳意進取，然而一旦富貴在身，又深懼盈滿，能知足而退。到了貞觀八年（634年）十月，擔任宰相職務剛滿四年的李靖即以足疾辭任，而且言辭懇切。李世民明白他的心意，並十分欣賞他的這一舉動，派中書侍郎岑文本轉告他說：“朕縱觀從古至今的歷史，身處富貴而能知足的人很少。他們不論愚智，都不能有自知之明，才能即使不能勝任，也竭力想要任職，縱然有疾病，還自己勉強爲官，不肯放棄職權。您能夠識大體，見識深遠夠得上是可嘉的了，朕現在不僅成全您的美德，還想讓您成爲一代楷模。”特頒下詔書，加授特進，賜物千段，尚乘馬兩匹。如足疾稍好一些，每二三天可到中書、門下平章政事。貞觀九年（635年）正月，李世民又賜給李靖靈壽木手杖，用這幫助他腳不方便時使用。可此事還未過兩個月，就發生了吐谷渾進犯涼州的事件，朝廷決定興兵反擊。在任命統帥時，李世民自然想到了足智多謀、威名震撼邊庭的李靖，認爲他是最爲合適的人選，可惜足疾未愈。而這位年逾花甲的老將軍一聽到朝廷將遠征吐谷渾的消息，頓時精神抖擻，他顧不上足疾與年事已高，主動去求見宰相房玄齡，請求掛帥，親自遠征。李世民大喜過望，這年十二月，即任命李靖爲西海道行軍大總管，又分別任命兵部尚書侯君集、刑部尚書李道宗、涼州都督李大亮、右衛將軍李道彥、利州刺史高甑生等五人爲各道行軍總管，統由李靖指揮。於是一場大規模的反擊吐谷渾的戰爭序幕拉開了。李靖奉命赴任之時，正值寒冬臘月季節。他一路踏着冰雪，風餐露宿，備嘗艱辛。翌年閏四月，唐軍在庫山（在今青海天峻）與吐谷渾交戰，李道宗部大敗吐谷渾，唐軍首戰告捷。狡詐的吐谷渾伏允可汗一面往西敗退，一面令人把野草燒光，以斷絕唐軍馬草。乾草已被燒光，春草尚未萌生，諸將大都認爲戰馬瘦弱，不可長途追擊。侯君集認爲吐谷渾已“鼠逃鳥散，斥候亦絕，君臣攜離，父子相失，取之易如拾芥，此而不乘，後必悔之”。李靖完全贊同他的意見，決定不給敵人喘息的機會，於是兵分兩路：李靖與薛萬均、李大亮等從北道，侯君集、李道宗從南道，兩路大軍一齊進發。李靖親自率領的北路軍進展順利。不幾天，其部將薛孤兒於曼頭山擊敗吐谷渾軍，殺其名王，用繳獲的大批牛羊充作軍食。接着李靖的主力軍也先後於牛心堆、赤水源兩次大敗吐谷渾軍。侯君集、李道宗所率南路軍進展也很迅速，他們深入荒漠二千餘里。這裡荒無人煙，溫差變化大，有時酷熱難忍，有時寒冷得令人顫慄。有時無水，他們只能刺馬飲血解渴。唐軍克服了種種困難，長途奔襲，到了五月，終於在烏海追上了伏允可汗，又大敗其軍，俘獲了其名王。薛萬均等於赤海也打敗了吐谷渾的天柱王軍。李靖都督各軍繼續進擊，又連戰告捷。李大亮軍於蜀渾山擊敗吐谷渾軍，獲其名王二十人。部將執失思力也在居茹川擊敗吐谷渾軍。唐軍乘勝進軍，經過積石山河源，一直打到吐谷渾西陲且末。部將契苾何力追擊伏允可汗，破其牙帳，殺數千人，繳獲牛羊二十多萬頭（只），並俘虜了其妻子。伏允可汗率一千多騎兵逃到磧中，已到了山窮水盡的地步，部下紛紛離散。不久，伏允可汗爲部下所殺。其長子大寧王慕容順殺死天柱王，率衆降唐。李靖率軍經過了兩個月的浴血奮戰，攻滅了吐谷渾，並向京師告捷。唐朝爲了控制吐谷渾舊境，封慕容順爲西平郡王、趉故呂烏甘豆可汗，並留下李大亮協助防守。
李靖在進擊吐谷渾時，鹽澤道總管高甑生未按期到達，貽誤了軍機，受到李靖的責備。高甑生心懷不滿，戰事結束後，即串通廣州都督府長史唐奉義誣告李靖謀反。李世民下令調查此事，弄清真象，判定高甑生以誣罔罪減死，流放邊疆。從此，李靖“乃闔門自守，杜絕賓客，雖親戚不得妄進”。貞觀十一年（637年），李世民改封李靖爲衛國公，授濮州刺史，依舊命他世襲爵位，後因子孫喪命而未執行此令。貞觀十四年（640年），李靖的妻子去世，李世民詔令墳塋規格依照漢代衛青、霍去病的舊例，把墳墓修築成突厥境內的鐵山、吐谷渾境內的積石山的形狀，以此表彰李靖特殊的戰績。貞觀十八年（644年），李世民親自到李靖的府第問候病情，還賜絹五百匹，晉位開府儀同三司。李世民準備親征高句麗，把李靖召入閣內，賜坐後問道：“公在南邊平定吳會，北邊掃清沙漠突厥，西邊安定吐谷渾慕容，只有東邊的高麗沒有徵服，您意下如何？”這位年過七旬的老將雖染病在身，仍表示願意從行，對李世民說：“我過去憑藉天子的威力，做了點微小的貢獻，現在已是殘年朽骨，應該隨從這次出征。只是怕死在途中，連累陛下。”李世民以司馬懿老病自強、爲曹魏立功做比喻，以安撫李靖。李靖叩頭道：“老臣請求帶病隨行。”但隨行至相州，李靖便因病重而無法再行進。李靖雖未從徵高句麗，但對前線的戰事頗爲關注。李世民進至駐蹕山（今遼寧遼陽南）時，高句麗兵傾國出動，內部空虛，李道宗曾請求率精兵五千，奇襲平壤，李世民未答應。事後回京，李世民詢問李靖說：“我用天下的軍隊，如今卻被小國所困，這是爲什麼呢？”素以出奇制勝的李靖以爲李世民未能聽從李道宗的計謀，便說：“請李道宗解答。”李世民詢問李道宗，李道宗說明了當時的建議未被採納。李世民聽後，悵然說：“時間太快了，朕竟不記得來了。”
貞觀二十三年（649年），李靖病情惡化，當時也已病重的李世民親臨病榻慰問。他見李靖病危，涕淚俱下，十分難過地對李靖說：“公乃朕生平故人，對國家有功勞。如今病到這種地步，爲公感到擔憂。”同年四月二十三日（7月2日），李靖溘然逝去，享年七十九歲。李世民冊贈司徒、幷州都督，給班劍、羽葆、鼓吹，陪葬昭陵，賜諡號爲“景武”。