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330年，君士坦丁從羅馬遷都拜占庭，命名新羅馬，是爲君士坦丁堡。拜占庭主教進格新羅馬君士坦丁堡的大主教，後成爲普世牧首。依國家首都任命的大主教制度確立。337年，君士坦丁臨終前在伊茲密爾接受臨終塗油禮。至此，君士坦丁堡教會成爲首都教會，君士坦丁堡大主教成爲帝國御用主教，得以近距離爲羅馬皇帝、貴族及其他上流人士宣道。基督徒的宗教權利中心則重新回到東方。
君士坦丁死後，帝國再次分裂。355年，東羅馬皇帝君士坦提烏斯二世流放羅馬主教理伯略，擁立斐理斯二世，但遭到羅馬市民的反抗。斐理斯被趕走，理伯略復位。東部帝國與西部教會的宗教權爭端加劇。381年，狄奧多西一世在君士坦丁堡召開第二次大公會議，亞歷山大港主教提摩太、安條克主教默理多、大主教那他略及其繼任聖額我略·那西盎主議，150名東方議員參議。會後，帝國境內留存的阿里烏斯派則遭到舉國迫害。正統的基督教義確立。
正統基督徒自解決阿里烏斯派問題後，逐漸將矛頭轉向羅馬帝國境內的多神教團體。391年，亞歷山大港主教戴福祿徵得狄奧多西一世同意，展開了針對古埃及各地宗教場所、神殿等異教財產的破壞運動。塞拉比斯神廟、亞歷山大圖書館等文化遺產被信仰基督的暴徒們付之一炬。基督徒完成了從受迫害者，到施加迫害的轉變。
393年，狄奧多西立基督教爲國家宗教。隨後猶太人在亞歷山大港的猶太會堂遭到掠奪和破壞，但通過名媛希帕提婭的法律手腕，亞歷山大港的暴力事件得到抑制。狄奧多西去世後，帝國形成西羅馬帝國與東羅馬的拜占庭帝國，再未合一，教會也在政治上進一步分化，進入東、西教會時期。而帝國與其他非羅馬帝國領地，以及有意獨立的地區，也因國教的關係貌合神離。
412年，亞歷山大港新主教西里爾繼任，採取了針對異教徒們更爲強硬的迫害與破壞行動。414年，無視法律的基督徒們強制流放了猶太人。415年，希帕提婭被虐殺致死。亞歷山大港完成基督化。431年，東羅馬皇帝狄奧多西二世在以弗所召開第三次大公會議，西里爾主議，羅馬主教的代表遲到。
會上，西里爾代表亞歷山大神學派，與普世牧首聶斯脫利的安條克神學派展開討論。瑪利亞的稱呼問題成爲焦點。聶斯脫利主張耶穌的神、人兩個位格相互獨立，因此瑪利亞的“生神聖母”稱呼不準確，而應稱呼“基督聖母”。西里爾則主張耶穌是完全的神、也是完全的人。亞歷山大港與君士坦丁堡的宗教話語權爭奪進入白熱化。
會前，聶斯脫利自覺必輸，因此沒有讓支持者隨行，而西里爾則獲得了壓倒性的支持者。隨後安條克主教若望選擇支持聶斯脫利，彈劾西里爾一派。會議陷入僵持。但隨着羅馬主教高理定的使節趕到，且對若望一派施以絕罰，西里爾勝利。最終通過“生神聖母”稱號。433年，亞歷山大神學派恢復安條克神學派神學的名譽，若望與西里爾兩邊達成和解。
同世紀，聶斯脫利派的其中一支，來到薩珊帝國和波斯帝國所在的美索不達米亞地區宣道，並得到東羅馬拜占庭帝國敵人薩珊王朝歷任皇帝的舉國保護。是爲亞述教會的形成，以及第二次分裂。後來亞述教會成爲與明教、祆教並列的波斯三大宗教，並率先官方傳入中國，以景教的基督教古譯名在唐朝宣道。直到伊斯蘭教興起後式微。
448年，君士坦丁堡的地方會議判定單性論爲異端教義。449年，亞歷山大港主教聖道高[SaintDioscorus]勸服東羅馬皇帝狄奧多西二世在以弗所召開第四次大公會議，道高主議，130人蔘議。會上，主張耶穌神人融合的單性論教義合法化，得以與雙性論共存。君士坦丁堡大主教梵爲盎被處以流刑。後羅馬主教利奧一世稱之爲以弗所的強盜會議，判處無效。
451年，東羅馬皇帝瑪爾先在迦克敦重新召開第四次大公會議，大主教亞那多留主議，370人左右參議。確定單性論爲異端，道高的亞歷山大港主教職務被罷免。羅馬、君士坦丁堡、亞歷山大港、安條克、耶路撒冷五大牧首管區制度的前身確立。同時羅馬主教利奧一世爲首的23位主教，起草完成《迦克敦信經》。而亞歷山大港主教兼任，原與普世牧首、教皇三權分立的大公裁判職務則自此形同虛設。
會後，拒絕與支持雙方將亞歷山大港分成繼承道高主張的科普特正教會、希臘正教會亞歷山大港牧首管區，安條克教會分爲敘利亞正教會、希臘正教會安條克牧首管區。而繼承十二使徒裡聖巴爾多祿茂與聖達陡、最早國家教會的亞美尼亞宗徒教會，繼承自聖多默的印度教會，以及後來埃塞俄比亞帝國的國家教會埃塞俄比亞正教會，也相繼脫離普世牧首管區。
476年，西羅馬帝國滅亡，四年後徹底毀滅，東羅馬拜占庭帝國成爲唯一的繼承者。而羅馬教會逐漸在西羅馬範圍成爲政治勢力，單性論思想也仍在亞歷山大港佔據主流。550年，皇帝查士丁尼一世收復羅馬及亞平寧半島。553年，查士丁尼在君士坦丁堡召開第五次大公會議，大主教奧提楚主議，商討單性論與雙性論共融，統一國內思想。但會後爭議繼續。
565年，查士丁尼死去。帝國逐步瓦解。680年到681年，皇帝君士坦丁四世在君士坦丁堡召開第六次大公會議，大主教額我略一世主議，基於敘利亞、埃及等保留單性論的領土被伊斯蘭教勢力侵略佔領，決定放棄合議和收復，宣判單性論作異端思想。教會也迎來第三次分裂。同時，追加支持單性論，但死去的前羅馬主教霍諾略異端罪，時任羅馬主教利奧二世批准。
726年，羅馬伊蘇里亞王朝首任皇帝利奧三世基於偶像崇拜的嫌疑，下令禁止禮拜聖像。730年，聖像破壞運動開始，大主教日耳曼一世因反對被罷免，自白者巴西爾、大馬士革主教若望被捕。反對破壞運動的勢力被鎮壓。741年，君士坦丁五世繼任後，陸續處斬反對者。但民衆長年養成的信仰習慣並未因皇帝的政策而廢去。君民矛盾加劇。
752年，教皇國基於丕平獻土成立。至此，羅馬、亞歷山大港、安條克、耶路撒冷全部脫離羅馬帝國，成爲自治教會。國家教會瓦解。780年，羅馬皇帝君士坦丁六世繼任，基於信徒、神職人員對聖像破壞運動的牴觸情緒，找到母親伊琳娜女皇商議廢止禁令。787年，君士坦丁與伊琳娜在以弗所召開第七次大公會議，大主教泰臘修、羅馬主教愛德盎一世的使節主議，毀壞聖像被判爲異端思想。東部教會禮拜生活恢復正常。
公元9世紀，因三位一體的聖神是從父來，還是從父和子來的“和子說”爭議，以及基督信仰傳入保加利亞、基輔羅斯後的教會斯拉夫語禮拜是否合理等問題，東、西教會的分化繼續加劇。820年，東正教會及東歐世俗社會歷史上的偉人佛提烏出生。佛提烏任職帝國大學的哲學教授，他對外反對羅馬的和子說，對內資助西里爾與美多德去斯拉夫人地區宣道、收集7世紀因戰亂遺落各地的古希臘文獻、拓展教會的勢力範圍。
851年，佛提烏擔任帝國大法官。858年，皇帝米海爾三世廢黜大主教依納爵，改立非神職人員的平信徒佛提烏，遭到依納爵所在修道會爲主體的羣體不滿。依納爵勢力與羅馬勢力聯合。867年，羅馬主教尼閣老一世宣佈廢黜佛提烏。869年，皇帝巴西爾一世爲改善與羅馬的關係，而在君士坦丁堡召開召開第八次大公會議，羅馬主教使節主議。會後，佛提烏被判處爲異端。而經過此事，強調正統的東正教會與強調至公的天主教會兩個宗教政治勢力基本定型。
879年，皇帝巴西爾重新召開第八次大公會議，基於前次會議結束後希臘方面的異議，以及未能獲得羅馬方面在政治上的讓步，決定恢復佛提烏的名譽與大主教位置，且得到羅馬主教的特使批准。866年，巴西爾死去，佛提烏培育的利奧六世繼任。最後佛提烏被利奧流放到亞美尼亞，死在那裡。200年後，大主教米恰爾與羅馬主教利奧九世關於習俗差異、彌撒是否使用的無酵餅聖體等西方教會差異發生爭執。
1054年，利奧派遣樞機主教的亨拜作爲使節訪問君士坦丁堡。期間亨拜認爲自己遭到怠慢，於是將絕罰書貼到聖索菲亞大教堂的祭壇。米恰爾則對亨拜一行人還以同樣的絕罰。是爲“東西教會大分裂”。教義的紛爭，也使得東、西方人民在文化、組織、政治環境上的敵對情緒日益加劇。但羅馬新主教繼任後，雙方恢復了一般交流，繼而商討合一的問題。而歷任羅馬皇帝也因伊斯蘭教勢力侵入敘利亞、安納托利亞造成的壓力，寄希望於調停教會矛盾，以便得到西歐的援軍支持。