王莽擔心漢平帝的外戚衛氏家族會瓜分他的權力，於是將平帝的母親衛氏及其一族封到中山國，禁止他們回到京師。王莽長子王宇怕平帝日後會怨恨報復，因此極力反對此事，但王莽又不聽勸諫。王宇與其師吳章商議後，想用迷信的方法使王莽改變主意，於是命其妻舅呂寬持血酒撒於王莽的住宅大門，然後想以此爲異像，勸說王莽將權力交給衛氏。但在實行程中被發覺，王莽一怒之下，把兒子王宇逮捕入獄後將其毒殺。然後藉此機會誣陷誅殺了外戚衛氏一族，牽連治罪地方上反對自己的豪強，逼殺了敬武公主、樑王劉立等朝中政敵。事件中被殺者數以百計，海內震動。王莽爲了消除負面影響，又令人把此事宣傳爲王莽“大義滅親、奉公忘私”的壯舉，甚至寫成讚頌文章分發各地，讓官吏百姓都能背誦這些文章，然後登記入官府檔案，把這些文章當作《孝經》一樣來教導世人。
元始三年（公元3年）王莽48歲，立長女王嬿爲漢平帝劉衎的皇后（即孝平皇后，後來改封爲黃皇室主）；長子王宇因呂寬案，被王莽逼自殺，牽連數百人，王莽之同黨即上書說，安漢公大義滅親，公而忘私，作八篇誡書與孝經作爲國家選拔人才的書目。
元始四年（公元4年）王莽加號宰衡，位在諸侯王公之上。王莽奏請建立明堂、辟雍、靈臺等禮儀建築和市（市場）、常滿倉（國家倉庫），爲學者建造一萬套住宅，網羅天下學者和有特殊本領的幾千人至長安，大力宣揚禮樂教化，得到儒生的擁戴。先是四十八萬餘民衆，以及諸侯、王公、宗室上奏請求加賞於安漢公王莽，再是公卿大臣九百人請求爲王莽加九錫。於是朝廷賜予王莽象徵至高無上禮遇的九命之錫。接着，王莽爲了製造太平盛世的景象，先是派“風俗使者”八人到各地考察，回朝後大加讚頌天下太平，彰顯王莽宣揚教化之功。其次通過重金引誘的政策，使匈奴等外族遣使來歸順朝賀，王莽遂成爲人們心中治國平天下的賢良聖人。
漢平帝元始五年（公元5年），平帝病，王莽以自身祈禱上天代平帝病死。元始五年十二月（公元6年），漢平帝病死，王莽爲了避免年長的新皇帝登基，使自己不能任意操縱政局，遂立孺子嬰（即劉嬰）爲皇太子，只有兩歲，太皇太后據羣臣之意，叫王莽代天子朝政，稱假皇帝，臣民則稱王莽爲攝皇帝，王莽自稱”予”。改年號“居攝”
此時王莽51歲，值公元6年，年號稱爲居攝元年。王莽在朝中的勢力如日中天，幾乎等同於皇帝，這引起了以劉氏宗室爲主的反對派的反彈。首先是發難安衆侯劉祟，居攝元年（公元6年）劉祟率領百餘人進攻宛城，連城門也沒有攻入就失敗了。第二年九月，東郡太守翟義起兵，擁立嚴鄉侯劉信爲皇帝，通告各地，長安以西二十三個縣的“盜賊”趙明等也起來造反。王莽十分恐懼，飯也吃不下，日夜抱着孺子嬰在宗廟禱告，又模仿《大誥》寫了一篇文章，說明自己攝位是臨時的，將來一定要將皇位歸還孺子嬰。同時王莽不斷調動大軍鎮壓，攻滅翟義的部隊。次年，東郡太守翟義及槐里人趙明、霍鴻起兵反莽，聲勢浩大，王莽遂派王邑平息，稱帝之心浮現。
此時讖緯禪讓之說盛行。待王莽掃清了這些障礙，各種符命祥瑞紛至沓來，不斷有人借各種名目對王莽勸進。符命、圖書，層出不窮，如”求賢讓位”、”漢歷中衰，當更受命”、”天告帝符，獻者封侯”，王莽則大加利用，獻符命的人，皆得豐厚賞賜，有名哀章之人，更獻上金匱策書至漢高祖廟，大意言莽爲真命天子，表中有十一人都有官銜。
初始元年（公元8年）十二月，王莽逼迫王政君交出傳國玉璽，太后大怒之下，將玉空“投之地”，傳國翌被摔碎一角，後來用黃金鑲補了一塊——“金鑲玉璽”的由來。事後接受孺子嬰禪讓後稱帝，入高祖廟拜受，御王冠即天子位，改國號爲“新”，王莽即新始祖，改長安爲常安，稱“始建國元年”（農曆八年臘月），王莽時年54歲。王莽在朝野的廣泛支持下，登上了最高的權位，開了中國歷史上通過（符命）禪讓作皇帝的先河。王莽從安漢公—宰衡—假皇帝—真皇帝其計八年，中國曆朝除了貴族革命及平民革命之外，另開篡奪之例。
由於漢末以來，政治腐敗，朝廷奢華無度，地方搜刮盤剝，再加上豪強地主大量兼併土地，使得百姓流離失所，生活困苦，經濟凋敝，所以人心浮動，政治危機愈演愈烈。王莽執政以來，爲了獲取民心，雖然採取了一系列緩和社會矛盾政策，但也始終未能在根本上解決問題。王莽信奉儒家思想，他認爲天下要恢復到孔子所宣稱的“禮崩樂壞”前的禮治時代，纔可能實現政通人和。因此王莽當上皇帝后，企圖通過復古西周時代的周禮制度來達到他治國安天下的理念，於是仿照周朝的制度開始推行新政，史稱“王莽改制”。王莽在始建國元年宣佈的政策是：將天下田改名‘王田’，以王田製爲名恢復井田制；奴婢改稱‘私屬’，與王田均不得買賣。其後屢次改變幣制，更改官制與官名，把鹽、鐵、酒、鑄錢及山林川澤收歸國有。但由於這些政策只求名目復古，很多都是與實際情況相違背的，而且在推行時手段和方法不正確，在遭到激烈反對後，又企圖通過嚴刑峻法強制推行，使諸侯、公卿直到平民因違反法令而受重罪處罰者不計其數，加劇了社會的動盪。人們未蒙其利，先受其害，各項政策朝令夕改，使百姓官吏不知所從，因此導致天下各豪強和平民的不滿。王莽對邊疆少數民族的境外政權也採取了一系列錯誤政策。
他脅迫羌人“獻”出青海湖一帶的土地設立西海郡，以便與國內已有的北海郡（國）、南海郡、東海郡合起來湊全“四海”。爲了使這塊荒地像一個郡，必須強制移民，於是增加了五十條法令，以便增加成千上萬的罪犯，滿足移民的需要。爲了這個西海郡，王莽招來了最初的不滿。他將原本臣服於漢朝的匈奴、高句麗、西域諸國和西南夷等屬國統治者由原本的“王”降格爲“侯”。又收回並損毀“匈奴單于璽”，改授予“新匈奴單于璽”；甚至將匈奴單于改爲“降奴服於”，高句麗改名“下句麗”；各族因此拒絕臣服新朝。王莽又主動挑起了無謂的爭端，輕率地決定動用武力，不僅導致邊境衝突，還使數十萬軍隊長期陷於邊疆，無法脫身，耗費了大量人力物力，造成邊境戰亂不絕。