蜀建興 漢延康元年（220年），曹丕篡漢自立。魏黃初二年（221年），羣臣聽到漢獻帝被害的消息，勸已成爲漢中王的劉備登基爲帝，劉備不答應，諸葛亮用耿純遊說劉秀登基的故事勸劉備。於是劉備才答應即帝位，是爲蜀昭烈帝。劉備任諸葛亮爲丞相、錄尚書事，假節。同年張飛被害，諸葛亮領司隸校尉一職。蜀章武元年（221年）七月，劉備爲奪回荊州，親率大軍伐吳。章武二年（222年）劉備兵敗夷陵（今湖北宜昌）；八月，劉備撤退至永安。諸葛亮大嘆：“可惜法正故去，否則必能阻止陛下東征之舉。”至章武三年（223年）二月，劉備病重，召諸葛亮到永安，與李嚴一起託付後事，劉備對諸葛亮說：“你的才能是曹丕的十倍，必定能夠安頓國家，終可成就大事。如果嗣子（劉禪）可以輔助，便輔助他；如果他沒有才幹，你可以自行取度。”諸葛亮涕泣地說：“臣必定竭盡股肱的力量，報效忠貞的節氣，直到死爲止！”劉備又要劉禪視諸葛亮爲父。延至四月，劉備逝世，劉禪繼位，封諸葛亮爲武鄉侯，開設官府辦公。不久，再領益州牧，政事上的大小事務，劉禪都依賴於諸葛亮，由諸葛亮決定。本來南中地區因劉備逝世而乘機叛亂，諸葛亮因國家剛逝去君主，先不發兵，而派鄧芝及陳震赴東吳修好。
三年（225年）春天，諸葛亮率軍南征，臨行前劉禪賜諸葛亮金鈇鉞一具，曲蓋一個，前後羽葆鼓吹各一部，虎賁六十人。後諸葛亮深入不毛之地討伐雍闓、孟獲，諸葛亮採取參軍馬謖的建議，以攻心爲主，先打敗雍闓軍，再七擒七縱孟獲，至秋天平定所有亂事，十二月班師成都。蜀漢在南中安定並獲得大量的資源，並且組建了無當飛軍這支勁旅。經過長期積累，有了北伐的基礎。
蜀建興四年（226年），魏文帝曹丕死，其子曹叡繼位，缺乏統治經驗。諸葛亮抓住有利時機，決定出師北伐。次年三月，率軍進駐漢中，頓兵沔陽（今陝西勉縣）。建興六年（228年）春，諸葛亮事先揚聲走斜谷道取郿，讓趙雲、鄧芝設疑兵吸引曹真重兵，自己率大軍攻祁山。隴右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，關中震響。魏明帝西鎮長安，命張郃率領步騎五萬人前往，大破馬謖於街亭。而同時趙雲寡不敵衆，失利於箕谷。諸葛亮乃拔西縣千餘家返回漢中。第一次北伐失敗。上疏請求自貶三等，蜀後主以諸葛亮爲右將軍，行丞相事，所總統如前。同年冬，諸葛亮趁魏兵東下，關中虛弱，趁機北伐，出兵散關（今陝西省寶雞市西南）圍陳倉（今陝西省寶雞市東），爲魏將郝昭所拒，諸葛亮勸降不成，而又糧草不繼，不得已退還漢中。魏將王雙來追，被斬。
建興七年（229年）春，諸葛亮遣陳式攻武都（今甘肅省成縣周邊）、陰平（今甘肅省文縣周邊）二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，亮自出至建威（今甘肅省西和縣西），郭淮退，遂得二郡。
建興八年（230年）秋，魏軍三路進攻漢中，司馬懿走西城（今陝西省安康市西北），張郃走子午谷，曹真走斜谷。諸葛亮駐軍於城固（今陝西省城固縣東）、赤阪（今陝西省洋縣東二十里）。時大雨三十餘天，魏軍撤退。同年，諸葛亮使魏延、吳懿西入羌中，大破魏後將軍費曜（瑤）、雍州刺史郭淮於陽溪（南安郡內，當在今甘肅省武山西南一帶）。
建興九年（231年）二月，諸葛亮率大軍攻祁山，始以木牛運。時曹真病重，司馬懿都督關中諸將出拒。諸葛亮割麥於上邽（今甘肅省天水縣）。司馬懿追亮至滷城（今甘肅省天水市與甘谷之間），掘營自守，有“畏蜀如畏虎”之譏。同年五月，諸葛亮使魏延、高翔、吳班赴拒，大破司馬懿，漢軍獲甲首三千級，玄鎧五千領，角弩三千一百張，於是司馬懿退還保營。魏軍卸甲輕裝，日夜兼程，在漢陽與諸葛亮相遇，司馬懿派將軍牛金率輕騎做餌，諸葛亮退兵至祁山，屯兵滷城，據南北二山，堵水築圍牆。魏軍攻破，大破蜀軍，俘獲斬首數萬。而陳壽所著《三國志》裡，兩種說法均無記載。六月，李嚴因運糧不濟呼諸葛亮還師。張郃追亮退兵至木門，中箭身亡——此爲二出祁山。
建興十年（232年），諸葛亮在黃沙休兵勸農，製作木牛流馬等，並且練兵講武，準備再次北伐。建興十一年（233年）冬，諸葛亮爲再次北出祁山派遣諸軍運米，集結大軍於斜谷口，治斜谷邸閣。
建興十二年（234年）二月，諸葛亮經過三年勸農講武的準備，率大軍出斜谷道，據武功五丈原（今陝西省岐山南），屯田於渭濱，同時派使臣到東吳，希望孫權能同時攻魏。四月，蜀軍到達郿縣，在渭水南岸的五丈原下紮營寨。司馬懿則率領魏軍背水築營，想再次以持久戰消耗蜀軍糧食，令蜀軍自行撤退。魏將郭淮認爲蜀軍必會爭奪北原，司馬懿認同，便派郭淮先前往防備。果然，蜀軍到來，但被郭淮擊退。諸葛亮考慮到前幾次北伐都因爲運糧不繼，導致功敗垂成，於是開始在渭、濱的居民之間屯田生產糧食，百姓亦相安無事，一切如常。而孫權也響應蜀漢，親率十萬大軍北上攻魏，但被魏明帝曹叡親自率軍打敗。
諸葛亮派虎步監孟琰駐武功水北，適逢水漲，阻斷了諸葛亮和孟琰的聯繫。司馬懿趁機出兵進攻孟琰。結果諸葛亮一方面派工兵架橋，一方面派弩兵向司馬懿的部隊射箭。司馬懿看到橋快架好，只好撤退了。魏、蜀兩軍相峙了百多日，其間諸葛亮多次派人挑戰，司馬懿軍始終堅守不出。其後諸葛亮故意讓人帶一套女人的衣服、頭巾送給司馬懿，表示司馬懿就像女人一樣。魏軍將領見此情形都火冒三丈，紛紛要求出戰，爲了搪塞將領們的要求，司馬懿假意上表給魏明帝請戰。曹睿便派衛尉辛毗爲軍師，到前線節制司馬懿。司馬懿曾向蜀漢使者詢問諸葛亮的睡眠、飲食和辦事多少，不打聽軍事情況，使者答道：“諸葛公早起晚睡，凡是二十杖以 上的責罰，都親自披閱；所吃的飯食不到幾升。”司馬懿告訴人說：“諸葛孔明進食少而事務煩，他還能活多久呢！”
諸葛亮乃分兵屯田，在魏國境內與魏國百姓共同種糧自給自足，打算長期駐紮下去，但諸葛亮卻因過於操勞而病重。劉禪派遣尚書僕射李福前來問候，同時詢問國家大事。李福來到，諸葛亮談話完畢，辭別而去，幾天之後又回來。諸葛亮說：“我知道您回來的意圖，近來雖然整天談話，有些事還沒有交待，又來聽取決定了。你所要問的事蔣琬適合。”李福道歉說：“日前確實不曾詢問，如您百年這後，誰可以擔負重任，所以就又返回。再請問蔣琬之後，誰可承擔重任？”諸葛亮說：“費禕可以繼任。“李福又問費禕之後誰可接任？諸葛亮沒有回答。
八月，諸葛亮果然因積勞而病倒，病情日益惡化。司馬懿趁諸葛亮病重不能統軍，於是親自率軍襲擊蜀軍後方，斬五百餘人，獲牲口千餘頭，降者六百餘人。諸葛亮病重的消息傳到成都，劉禪派李福去探望諸葛亮，並詢問此後國家大計。諸葛亮也對各將領交代後事，要楊儀和費禕統領各軍撤退。由魏延、姜維負責斷後。不久，諸葛亮在軍營中與世長辭。而楊儀、姜維按照諸葛亮臨終的部署，秘不發喪，整頓軍馬從容撤退。
司馬懿認爲諸葛亮已死，率軍追擊，姜維推出雕刻成諸葛亮模樣的木雕並率領大軍回返，司馬懿看到諸葛亮（木雕），認爲諸葛亮裝死引誘魏軍出擊，趕緊飛馬撤退，奔行數裡，司馬懿數次問左右將領：“吾頭尚在否”？衆將俱回：“尚在”。司馬懿不敢再追趕。於是蜀軍從容退去，進入斜谷後，才訃告發喪，而此事後來也被百姓爲之諺曰：“死諸葛走生仲達”， 司馬懿聽聞蜀軍在斜谷發喪後自嘲道：“吾便料生，不便料死故也。”其後，司馬懿視察蜀軍遺留的營寨，感嘆說：“諸葛亮真是天下奇才”。諸葛亮六次用兵，出祁山只有兩次；第四次是魏軍主動進攻，蜀軍防守，由於連日大雨，山洪暴發，沖毀棧道，蜀魏並未交戰。
蜀軍返回成都後，劉禪追諡諸葛亮爲忠武侯。諸葛亮遺言命令部下將自己葬在漢中定軍山，依山勢修建墳墓，墓穴僅能容納下棺材。諸葛亮曾經上表指出自己沒有多餘財產，只有800株桑樹和15頃土地，而自己穿的都是朝廷賜封，就算兒子都是自給自足，自己沒有一點多餘的財產。果然，諸葛亮直至死時也是如此，甚至在臨死前，也吩咐了他下葬時只需要挖洞一個，棺木能夠放進去便足夠，自己則穿着平常的服裝即可，不須要其他配葬物。武侯墓在定軍山勉縣。
蜀漢各地多上書請立諸葛亮廟，蜀漢朝堂以此違背禮制不納，於是百姓在四時的節日於道路上私祭諸葛亮。直至景耀六年（263年），在習隆、向充的建議下，劉禪在沔陽爲諸葛亮立廟。諸葛亮死後30年，司馬昭派遣鄧艾、鍾會伐蜀。他的長子諸葛瞻和長孫諸葛尚一起在綿竹之戰中戰死沙場。