公元前238年，秦王政剷除了丞相呂不韋和長信侯嫪毐集團，開始親政，周密部署統一六國的戰爭。李斯、尉繚等協助秦王制定了統一全國的戰略策略。
秦在發動攻趙之前，即依李斯、尉繚之謀，以間諜挑撥活動，挑起燕趙兩國之間的戰爭，待燕趙戰起，秦國即藉口援燕抗趙，開始對趙進攻。秦軍從西面、西北面、南面三路攻趙，但把進攻的重點指向趙國南部，以陷趙軍兩面作戰、腹背受敵的困境。秦始皇十一年冬，燕趙兩國正在酣戰之際，秦派王翦率軍進攻太行山之戰略要地閼與，使這個早爲秦國垂涎的戰略要地一舉被秦拔除，從而打開了從西面進攻邯鄲的通道。秦楊瑞和軍進攻韓陽（閼與之北），也順利攻克，這樣邯鄲的西北方向即失去了屏障。秦桓齕軍從南陽出發，攻佔鄴邑所屬之安陽。至此，秦軍已推進到邯鄲之南，僅與趙都邯鄲相隔一條漳水和少數城邑。各路秦軍雖有30萬之衆，但由於受到趙20萬大軍的頑強抗擊，在攻佔上述地區後，即被阻於現地。後來，經過連續作戰，秦始皇將原來由南北3支攻趙部隊，編爲1個獨立作戰單位，由桓齕統率。
秦始皇十三年（公元前234年）這個新編部隊，再度向趙南部進攻。桓齕避開正面渡河，改由漳河下游渡河迂迴趙扈輒軍的側後，攻擊邯鄲東南的平陽。兩軍於平陽展開交戰，趙軍被擊破，被斬10萬人，趙將扈輒陣亡。趙王啓用北部邊疆名將李牧爲統帥。李牧軍曾殲滅匈奴入侵軍10萬之衆，威震邊疆，戰鬥力最強。李牧率軍回趙，立即同秦桓齕軍交戰於宜安肥下地區，給秦軍幾乎全軍覆滅的沉重打擊，只有統帥桓齕帶領少數護衛突圍逃走。韓國在七國中爲最小，而所處地位卻最重要。它扼制秦由函谷關東進之道路，秦要並滅六國，必須首先滅韓，因而形成了秦韓兩國間的連續戰爭，經過秦國的多次打擊，韓的土地日漸縮小，韓於是向秦表示願爲藩屬。秦始皇十七年，韓王安九年（公元前230年），秦爲徹底滅韓，派內史騰率兵再度對韓進攻，韓無力抵抗，內史騰指揮秦軍攻克韓都，俘虜韓王安，把所得韓地改建爲潁川郡。這樣，韓成爲當時六國最先被滅亡之國。
秦始皇十五年，趙王遷四年（公元前232年），秦又出動南北兩路大軍對趙進攻。趙軍統帥李牧決定先集中兵力，打擊北面來犯的秦軍，取勝後，再攻擊南面的秦軍。李牧指揮的趙軍機動靈活，風馳電掣，先給進攻番吾的秦軍以沉重打擊，跟蹤追擊，驅逐秦軍退出趙境，立即回師南進，聲勢所及，銳不可當，漳河沿岸秦軍聞訊，不戰而走，上黨等地秦軍也紛紛撤退，不敢應戰，秦軍第3次大舉進攻失敗。趙軍雖然在李牧統率指揮下，一再戰勝，可是兵力損失後難以補充，單憑現有兵力無法對秦持久作戰，必須立即尋求外援。而這時楚、魏業已削弱，燕、趙關係欠佳，只有聯齊，爭取齊國人力物力的支持，才能與秦相抗衡。秦也察覺趙的這一企圖，立即派遣一批策士到齊進行遊說活動，極力破壞齊、趙的聯合，孤立了趙。秦則不失良機，接着發動又一次大規模的進攻。
秦始皇十七年，趙王遷六年（公元前230年），趙發生特大旱災，秦就於次年再度發動對趙大舉進攻。秦軍派出南北兩路大軍並抽調一些少數部族兵參加作戰，趙軍則在大將軍李牧、副將司馬尚指揮下，繼續對秦軍作戰。秦軍雖經苦戰，但勝負未分。秦王和他的謀臣認爲秦兩次伐趙均被李牧所阻，都深感在軍事上無法取勝，遂改用反間計，不惜重金收買趙國內奸趙王寵臣郭開在趙王面前造謠誣衊李牧、司馬尚企圖謀反。趙王竟不加分析即輕率罷免了李牧、司馬尚，改任趙蔥、顏聚爲趙軍統帥，並錯誤地將名將李牧殺害。
趙王遷由於中了秦之反間計，爲秦滅趙鋪平了道路。趙蔥不是王翦的對手，很快被秦軍擊敗，趙蔥被殺，顏聚收拾殘兵退回邯鄲勒兵固守。內奸郭開被秦收買，甘心爲秦效勞，多方勸趙王投降。趙公子嘉則堅決反對，主張戰鬥到底，率領宗族、賓客參加了首都邯鄲的保衛戰。但趙王喪失鬥志，任由內奸郭開擺佈，竟下令開城向秦軍投降。
秦國攻下邯鄲後，趙國滅亡，公子嘉逃到代地（今河北蔚縣東北）稱王，是爲代王。前222年秦將王賁攻代，代滅，公子嘉自殺（或說被遷西戎）。建國250多年的趙國最終滅亡。
趙被秦滅亡後，秦即想南下滅楚，但中間尚相隔一個魏國，魏此時雖然已只剩國都大梁附近的一些城邑，但終屬秦進軍楚地之障礙，於是決定先滅魏，再伐楚。本來魏處於“天下之樞”，具有優越的戰略形勢，但由於戰爭頻繁，大量削弱了魏的實力。多年來，在強秦的進攻下，節節敗退，不斷割地求和，魏國大河以北領土被吞食殆盡。
秦始皇二十二年，魏王假三年（公元前225年），秦派兵進攻魏國首都大梁。秦戰地統帥王賁認爲大梁城垣堅固，很難在短期內攻拔，於是引大溝之水衝灌大梁城，經3個月戰爭，城垣崩塌，魏王假出降，被王賁所殺，魏國滅亡，秦以其地建爲東郡。