計劃制定好之後, 堵胤錫也和何滕蛟分別率軍出擊。在六月上旬，堵胤錫帶領着李赤心、高必正、李友、賀籃等人，率六萬大軍向荊州發動了進攻。
荊州的清軍守將鄭四維本來大順軍將軍劉芳亮的部下，後隨荊州防禦使孟長庚鎮守荊州，在清軍第一次南侵時，殺了孟長庚，投降了清軍，因此心裡也清楚，一但荊州城破，李赤心、高必正決不會放過自己，因此也在荊州城中加固防守，並派人向佟岱求救。
但這時何滕蛟、章曠己率領八萬人馬，進駐嶽州，並命馬進忠、王允才、盧鼎、王進才四將進軍臨湘、兵鋒也直逼武昌府。而這時佟岱手下僅七八千人馬，守住武昌就巳是萬事大吉了，那些還有兵力去救援武昌府。
而就在這時，耿仲明和韓岱率領清軍，來進取湖南之地。清軍的總兵力約有五六萬多人，其中耿仲明部有四萬左右，韓岱部有一萬五千。
清軍的大軍纔到九江，耿仲明和韓岱就收到了何滕蛟、堵胤錫進取武昌的消息。兩人也決定留下大軍輜重慢行，然後親率一萬人馬，輕裝出擊，先救援武昌，再救援嶽州。
這時何滕蛟正坐鎮嶽州，躊躇滿志，還想着不等堵胤錫，自己搶先攻下武昌，好獨佔收復武昌的大功，因此命黃朝宣進取嘉漁、張先璧進取蒲圻，但黃、張二將出了嶽州之後，都駐軍在武昌府和長沙府的交界一帶，逗留不進。何滕蛟連催了三次，兩人才免強進軍，到達陸水南岸，藉口尋找船隻渡河，又停了下來。
結果這一拖延，耿仲明和韓岱率領的援軍也趕到武昌，而駐守武昌的佟岱也率領五千人馬，與他們合兵南下，迎擊何滕蛟部。而黃朝宣、張先璧一聽說清軍的援軍趕來，那裡還敢再陸水邊停留，趕忙撤回臨湘。駐守臨湘的馬進忠、王允才、盧鼎、王進才四將一見黃朝宣、張先璧逃回，也立刻棄城而逃。竟然連嶽州都不進，只是派人進城向何滕蛟通報清軍的援軍己到，軍勢強大，不可力敵，然後繞城向南逃竄。
見明軍不戰而逃，清軍也立刻分兵，韓岱率五千人馬，去救援荊州，耿仲明和佟岱帶一萬人馬，去進攻嶽州。
這時何滕蛟在嶽州一帶，還有六萬人馬，如果能夠極時穩住軍心，鼓舞士氣，完全可以和清軍一戰。但黃朝宣、張先璧、馬進忠、王允纔等人的倉惶逃跑，也弄得何滕蛟、章曠不知所惜，劉承胤、曹志建、郝搖旗等人見主將張惶失措，也都無戰心，立刻帶領各自的軍隊，向長沙撤退。不到一天的時間，嶽州的軍隊就散了近半。而何滕蛟、章曠也沒有辦法，自好放棄嶽州，退回到長沙去，而且也沒有派人去通告堵胤錫一聲。結果清軍幾乎兵不血刃，就佔領了嶽州。
在另一路，堵胤錫和李赤心、高必正等人正在向荊州發動猛攻，但荊州城牆高厚，雖然清軍的兵力不足，但鄭四維下令徵集城中百姓護城，並拆毀數百間民房，做爲守城之用，因此忠貞營連攻了三天，拆兵七千餘衆，依然還無法攻下荊州城。
在六月十二日，韓岱率領五千人馬，也己經趕到了荊州，而堵胤錫和李赤心、高必正等人對此還一無所知，仍然計劃如何指揮部隊攻下荊州。
於是韓岱在當天夜晚，向忠貞營發動進攻，而忠貞營對此毫無防備，猝不及防，頓時大亂起來，而鄭四維也帶軍從荊州城裡殺出，結果忠貞營被清軍打得大敗。在混戰之中，忠貞營被清軍殺散，堵胤錫墮馬折臂，被部下救起之後，退回到常德駐守。李赤心、高必正向西撤退。退到夷陵一帶隱藏，而李自成的三弟李孜、張鼐、李友、吳汝義等人，在彝陵口帶領部衆五千餘人向清軍投降。
至此何滕蛟、堵胤錫收復湖北的計劃不僅徹底失敗，而且前期辛辛苦苦整編、聚集的十幾萬大軍，也損失了大半。只是現在韓岱、耿仲明的大軍未到，兵力不足，因此才暫時收軍，沒有乘勝追擊。而何滕蛟、堵胤錫也只得繼續駐守崇徳、長沙，再也無力向清軍發動進攻了。整個湖廣的局面，也被清軍扭轉過來。
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就在耿仲明、韓岱部的清軍在湖南挫敗了明軍對武昌的進攻，另一路由尚可喜、覺羅巴哈納率領的清軍在江西也進展得十分順利。
尚可喜、覺羅巴哈納部清軍約有六萬五千餘衆，其中尚可喜部有四萬五千多人，覺羅巴哈納部約兩萬多人，不過覺羅巴哈納所帶的軍隊，其本都是滿漢八旗，以及三大營、綠營的軍隊，只有少數隨行的跟役、包衣，同時還有三十門火炮，二千火銃兵。
在前期南下的過程中，清軍己經攻佔了江西北部的鄱陽湖沿岸的九江、南昌、饒州、南康、瑞州等地區，尚可喜、覺羅巴哈納也分兵兩路，分別進取撫江和廣信兩地，然後會師於建昌府。
江西是福州西面的屏障，因此朱聿鍵也不敢大意，任命萬元吉爲江西總督，坐鎮贛州，以加強守禦。同時又任命劉廣胤爲江西巡撫，協助萬元吉督理軍務，同時又命各地出軍火速增援。御史陳藎從雲南召募來的滇將趙印選、胡一清部五千精兵；兩廣總督丁魁楚派來了童以振、陳課部四千人；大學士蘇觀生也遣發的廣東兵六千多人，加上原江西贛州守將吳之蕃、張國祚部，和武英殿大學士楊廷麟等從雩都調來的，受撫閻羅總四營頭張安等部，明軍右江西也聚集了五六萬大軍。論人數並不在清軍之下。同時朱聿鍵還派人到杭州，請求商毅出兵，從側翼夾擊清軍。
但朱聿鍵也十分清楚，明軍是由各路人馬拼湊起來的烏合之衆，絕不是清軍的對手，而商毅遠在浙江，最多隻能出兵牽制一下清軍，也解不江西之危，因此只能寄希望於鄭芝龍能夠出兵，支援江西。
但鄭芝龍卻找出種種藉口，一再推託出兵。在朱聿鍵的一再訓令下，纔不得不派永勝伯鄭綵帶兵出杉關，駐守江西建昌府，命鄭鴻逵出兵進駐仙霞嶺，救援廣信府。但鄭彩、的人馬到達杉關之後，卻按兵不動，無論監軍給事中張家玉怎樣催促，他一概置之不理。
結果清軍殺到之後，各路明軍果然不堪一擊，被清軍殺得紛紛潰逃，還有一些明軍根本就是不戰而退。清軍一路勢如破竹，連續攻取了撫江、廣信、臨江、建昌等地，整個江西中部，都己被清軍所佔，而且兵鋒己經到達了福建省的邊界。
而駐守在杉關的鄭彩聽說清軍殺到，立刻棄關逃，一直退到浦城。而且鄭鴻逵也放棄了仙霞嶺，退回到建寧府。而清軍也乘勢進軍，攻佔了福建邵武府。
隆武帝聞迅之後，也勃然大怒，下旨痛訴鄭鴻逵和鄭彩不戰自逃的行爲，並將鄭鴻逵由太師降爲少師，又削去鄭彩的伯爵爵位。
朱聿鍵是南明各君中最有進取心的一個，在繼位之後的意向也是以恢復明室爲己任，但鄭芝龍並沒有這種雄心壯志，他只是希望固守自己在福建、廣東的勢力範圍，割據一方。擁立朱聿鍵爲帝，也只是想借隆武朝廷的名義，爲鞏固自己在福建、廣東地區的勢力取得合法性而已。當然也有借皇帝的名議，號招南方，抵抗清軍，保住福建、廣東之地的用意，因此在擁立朱聿鍵之後，鄭芝龍還兒子鄭成功出使杭州，和商毅達成攻守同盟，也是保住福建、廣東的一種舉動。
但鄭芝龍的這些做法，是建立在清軍要進攻福建、廣東的基礎上，對守住南方的其他地區，並沒有興趣。而在洪承疇一到南京，就派遣招撫福建黃熙允和鄭芝龍連糸，並以同鄉的身份，勸說鄭芝龍向清廷投降。黃熙允帶着洪承疇的信，到達福建面見鄭芝龍，表達了洪承疇的意思。鄭芝龍也不禁大爲心動，不過他也不敢輕信清廷，只是把黃熙允好好招待一番，讓他返回南京。
黃熙允回到南京之後，洪承疇也知道鄭芝龍有歸降之意，於足在清軍進攻江西的時候，洪承疇再次派黃熙允去福建，這一次還帶去了多鐸的信，表示只要鄭芝龍歸降，可以封爲王爵，位於吳、孔、耿、尚等人並列。
對於封不封王，鄭芝龍到並不在意，他看中的是實際的利益，也就是要割據福建、廣東，繼續經營自己的海外貿易。不過繼然清廷開出這個條件，也說明清廷確有誠意，大家可以淡一談。因此鄭芝龍也給多鐸回了一封信，隱晦的表示了自己的意願。而爲了表示自己的誠意，纔沒有出兵救援江西，同時也讓出仙霞嶺，讓清軍進入福建。