赤壁大戰以後，曹操對孫權和劉備的威脅暫時解除了，孫、劉之間的矛盾卻激化起來。孫權認爲荊州應該是東吳的地盤，而劉備卻佔據不讓。後來，劉備去益州，讓大將關羽守衛荊州。關羽帶兵北上，去攻打曹軍，不想孫權卻派人從後面襲擊，奪取了荊州，又殺了關羽。
劉備和關羽情同手足，得知關羽被害，怎肯罷休?他發誓要滅了東吳，爲關羽報仇。他即位稱帝那年(公元221年)七月，不顧諸葛亮的反對，帶領蜀漢的大部分人馬，對東吳發動了大規模戰爭。
孫權得到這個消息，幾次派人向劉備求和，都遭到拒絕。這時候東吳的大將周瑜、魯肅和呂蒙等，都已經先後去世了，孫權只得任命年青的鎮西將軍陸遜爲大都督，統率朱然、徐盛、韓當、孫桓等五萬人馬去抵抗劉備。吳國的文武大臣，對陸遜就任大都督議論紛紛。有的說陸遜聲望不高，怎麼能指揮打仗?有的說陸遜才能不夠，擔當不起統帥的重任。孫權知道陸遜爲人忠厚，才能出衆。他力排衆議，堅決把統帥的重任交給陸遜。
爲了提高陸遜的威望，孫權當着文武百官的面對陸遜說：“朝廷裡的事，由我主持，外面打仗的事，由你負責。”說完，就把自己佩帶的寶劍交給陸遜，接着說：“有人不聽指揮，我允許你先斬後奏。”陸遜辭別孫權，帶着水陸兩軍來到前線。
這時候，劉備已經領兵從秭歸進抵猇亭(今湖北省宜都縣西北)，深入吳境五六裡。蜀軍從建平(今四川省巫山縣)到猇亭，沿路紮營，綿延幾百裡。蜀軍在與夷道(今湖北省宜都縣西北)圍困了吳國的先鋒孫桓。吳軍將領要求陸遜趕快派兵去援救孫桓。陸遜詳細地詢問了前線的情況之後，胸有成竹地說；“孫桓將軍一向受到士兵愛戴，一定能夠堅守城池，現在不必去救他。等我打敗了蜀兵，他自然解圍了。”將領們又要求陸遜趕快出兵迎擊劉備。陸遜說：“劉備帶兵東下，連連得勝，氣勢正旺，並且佔據高處，我們很難攻破他。如果我們出師不利，就會挫傷士氣。這是關係全局的大事。我們應當勉勵將士，佈置防禦，等待時機，後發制人。”將領們聽了這一番話，嘴上雖然沒有說什麼，心裡卻認爲這是陸遜膽小，害怕劉備，臉上都流露出輕蔑的神色，嘲笑他懦弱。陸遜拔出寶劍，嚴肅地對將領們說：“我雖然是一個書生，但是主上交給我這樣重大的使命，是因爲我還有一點可取的地方，能夠忍辱負重，把事情辦好。你們只准緊守關隘，不準出戰，違抗命令的，一律按軍法行事！”
蜀軍多次挑戰，陸遜總是置之不理。這樣，吳蜀兩軍從第二年二月相持到六月。劉備見一時不能取勝，心生一計，命令吳班帶着一萬多老弱兵士，到靠近吳軍的地方去紮營，自己率領精兵八千，在山谷裡埋伏起來。吳班領士兵挑戰，耀武揚威，不斷辱罵吳軍；許多士兵還脫下衣服，赤身地坐着或者躺着，來引誘吳軍進攻。吳軍將領十分氣憤，都要求跟蜀軍拚一陣，陸遜說：“這裡頭一定有假，咱們不能盲目進攻，以免中計。”他命令吳軍照舊堅守陣地，不要理睬蜀軍的挑戰。過了幾天，劉備知道自己的誘敵之計已經被陸遜識破，只好從山谷裡撤出伏兵。這時候，陸遜對將領們說：“我不讓你們去打吳班，就是估計到劉備設下埋伏哩。”
當時正是盛夏季節，天氣異常炎熱，蜀軍士兵忍受不了蒸人的暑氣，叫苦連天。劉備只得讓水軍離船上岸，和陸軍一起，靠着溪溝山澗、樹林茂密的地方，紮下互相連接的四十多座軍營，以便躲避暑熱，休整軍隊，等到秋涼後再向吳軍大舉進攻。陸遜看到了蜀軍戰線拉得過長，兵力分散，士卒疲乏，士氣低落，認爲進行反攻的條件已經成熟。他仔細擬定了破蜀的作戰方案，寫成報告，向吳主孫權請示。孫權看了看報告，高興地說：“東吳有了這樣的將領，我還有什麼不放心的呢!”
一天，陸遜召集大小將士，宣佈了出兵破蜀的計劃。將領一聽要去破蜀，感到又驚奇，又疑慮。陸遜看出將士們的心思，說；“劉備是個能幹的人，詭計多端。剛到這裡的時候，水陸兩軍並進，軍紀嚴肅，士氣旺盛。我不和他交戰，是爲了避開他的鋒芒。如今他讓水軍離舟上岸，連營結寨，不但兵力分散，而且軍心懈怠，士氣消沉，蜀軍原來的那股銳氣已經疲憊了，我們反攻取勝的大好時機已經到來了，將領們聽了陸遜這一番話，這才佩服陸遜有遠見。
爲了使反攻有把握取得勝利，陸遜先派出一小部分兵力，對蜀軍的一個營寨進行試探性進攻，戰鬥結果吳軍吃了虧，可陸遜已經找到了攻破蜀軍的辦法，那就是用火攻。陸遜命令水路土兵，用船隻裝載茅草，迅速運到指定地點；陸路士兵，每人手拿一把茅草，在茅草裡藏着硫磺、硝石等引火物：一到蜀營，就順風縱火。
吳軍又是火攻，又是突然襲擊。蜀軍毫無防備，頓時亂成一團。各路吳軍乘着大火，同時發起反攻，接連攻破了蜀軍的四十多座營寨。蜀將張南、馮習抵擋不住，被吳兵殺死。在慌亂中，劉備撥馬向夷陵馬鞍山逃走。吳軍乘勝追擊，殺死大量蜀軍，奪得了許多軍用物資。
劉備逃到馬鞍山。陸遜的大隊人馬把馬鞍山團團圍住，從四面放火燒山。劉備只得帶着殘兵敗將，殺開一條血路，衝出包圍，向西逃跑。吳軍緊緊尾追，劉備趕忙命令沿途驛站的人員，集中軍用物資和土兵拋棄的盔甲，堆在要道上，放火燒着，堵塞山道，阻擋追兵。擔負斷後的蜀將傅肜，堅持戰鬥，率領部下往來衝殺，身受重傷，奮力死戰，才使劉備擺脫追兵，逃到白帝城(今四川省奉節縣)。