劉備虢亭戰敗，退到白帝城暫時駐紮下來，不久，他就因爲憂憤悔恨而病倒了。在病勢沉重的時候，劉備派人去成都，把丞相諸葛亮等人請到白帝城來安排後事。
劉備讓諸葛亮坐在牀邊，對他說：“我有了丞相，纔有今天的帝王事業。可是，我的知識淺陋，沒有聽丞相的話，自討失敗。想來又悔又恨。如今眼看我就要死了，兒子劉禪軟弱無能，我只好把大事託付給丞相。”他一邊說，一邊把事先寫好的遺囑交給了諸葛亮，並且要求他盡力輔佐太子劉禪。諸葛亮向劉備表示，一定要盡一切力量輔佐少主，不辜負劉備的重託。蜀漢章武三年(公元223年)四月，劉備去世了，死的時候六十三歲。
十七歲的劉禪，在成都繼承了皇位，改年號爲建興元年，加封諸葛亮爲武鄉侯。從此，蜀漢政治上的一切大小事情，都由諸葛亮決斷。爲了把蜀漢治理好，諸葛亮不僅重視選拔人才，而且還不拘一格地任用人才。他曾經把一個國家比做房子，把人才比做支撐房樑的柱子。他說：柱子如果細小脆弱，房子壽命就不會長，頂樑柱要選用好木材，政府官吏也要選拔正直的有才能的人。粗大結實的木材，要經過挑選才能得到，正直有用的人才，也應該經過選拔才能夠得到。諸葛亮自己就是這樣做的。
聯吳抗魏，本是諸葛亮的重要戰略決策，可惜猇亭一戰，蜀吳聯盟遭到破壞。諸葛亮擔心孫權乘劉備剛剛死去的機會，發動突然襲擊，正考慮派人去和東吳修好，可一時又找不到合適的人。一天，鄧芝來見諸葛亮，說：“目前，主上年幼，初登皇位，民心未安。如果要完成統一大業，就應該拋棄舊怨，和東吳聯好。沒有東顧之憂，咱們才能北上進取中原。不知道丞相是怎樣考慮的?”諸葛亮一聽鄧芝的話，十分高興，覺得鄧芝很有見解，而且鄧芝正是完成這一使命的理想人選。他笑着對鄧芝說：“我對這件事已經考慮了很久，可惜沒有找到合適的人來擔當聯合東吳的使命。今天我可找到這個人啦。”鄧芝趕忙問這個人是誰?諸葛亮答道：“你既然明白聯吳的好處，那一定能夠很好地完成這個使命。”他馬上決定任命鄧芝爲出使東吳的使臣。
鄧芝到了東吳，求見孫權。由於魏國也派使者到東吳，要孫權聯魏攻蜀。孫權正猶豫不決，因此不肯接見鄧芝。鄧芝寫信給孫權說：“我這次來，不光是爲了蜀國，也是爲了吳國的利益呢。”孫權這才接見了鄧芝。鄧芝給孫權分析當時的形勢，說：“吳國有長江作天險，蜀國有山川爲屏障，兩國和好，互爲脣齒，力量就大了。進，可以兼併天下；退，可以鼎足而立。如果東吳要和魏國聯盟，就必然要向魏國屈服稱臣。要是不聽他的話，魏國就要藉口討伐東吳。那時候，蜀國也可以順流而下。江南的廣大地區，就不會再是大王所有的了。”孫權聽鄧芝說得有理，回答說：“我是願意跟蜀國和好的，只恐怕蜀主年輕懦弱，在魏國的壓力下中途變卦，不能始終如一。既然先生這樣說，我就放心了。”
從此，吳國和蜀漢又結成了抗拒曹魏的聯盟，並且多次派遣使者互相訪問，不斷髮展友好聯盟關係，從而使得三國鼎立的局面得到進一步的鞏固。
鄧芝在離開東吳的時候，遵照諸葛亮的意見，要求孫權送回張裔。這張裔本是成都人，很有學問，辦事果斷，善於治理政事。在劉璋統治四川的時候，他就做司馬的官了。劉備攻進四川以後，任命張裔爲巴郡太守。不久，益州豪強雍闓與孫權勾結，把張裔綁架到東吳。諸葛亮愛惜張裔的才能，讓鄧芝向孫權交涉，要回張裔。張裔臨走的時候，孫權和他談了一次話，發現張裔很有才幹。事後，孫權很懊悔把張裔放走，趕緊派人去追。但是張裔日夜兼程地趕路，早已到了蜀漢境內，沒有讓東吳人追上。
張裔到了成都，諸葛亮並沒有因爲他原來是劉璋的部下而另眼相待，而是根據張裔的學識才幹讓他做參軍、從事。後來，諸葛亮帶兵北上進攻曹魏，還讓張裔和蔣琬一起做丞相府的長史，代自己掌管蜀漢政事。由於人才選用得當，諸葛亮雖然常年在外征戰，蜀漢內部仍然治理得很好。
提起蔣琬，也有一段很有趣的故事。
蔣琬在跟劉備入蜀以前，只是一個州衙門裡繕寫文書的小吏。人蜀以後，蔣琬做了廣都縣令。有一次，劉備因事到廣都，看蔣琬什麼事都不管，既不歡迎他，又喝醉了酒。劉備非常生氣，要判蔣琬死罪。諸葛亮很瞭解蔣琬，知道他很有才幹，辦事公正，勤勤懇懇，就對劉備說：蔣琬有治理國家的才能，這一次是偶然的過失。他以安定百姓的生活爲根本，踏踏實實地爲百姓辦事，不能因爲這件事判他死罪。劉備很尊重諸葛亮的意見，就免了蔣琬的死罪，但是仍然罷免了他的官職。
蔣琬雖然被劉備免官，諸葛亮卻依然認定蔣琬是個人才，決定提拔重用。他任命蔣琬做了尚書郎和東曹掾，後來又提拔他和張裔一起代理丞相的職務。諸葛亮幾次北伐，由於有蔣琬負責軍隊的給養纔沒有後顧之憂。諸葛亮還寫信給蜀後主劉禪，建議在自己死後，讓蔣琬來接替他的職務。後來蔣琬逐漸成爲蜀漢政權中出色的人物。
諸葛亮十分重視發揮部下的智慧和才能，他常說：個人的見識是有限的，只有“集衆思，廣忠益”，才能把事情辦好。“集思廣益”這個成語，就是這樣來的。諸葛亮喜歡敢於直言的官吏，他特別讚揚了徐庶、董和兩個人，給部下樹立榜樣。他說：“人們難得把自己心裡的話都說出來，只有徐庶能做到知無不言，言無不盡。董和與我共事七年，我辦事有不周到的地方，他就反覆提出來，要求重新考慮。如果大家能夠學到徐庶的十分之一，又能像董和那樣忠直勤懇，那麼，我的過失就可以大大減少。”
由於諸葛亮能夠聽取不同的意見，重視選拔人才，敢於不拘一格用人才，使得蜀漢政治呈現一派新的氣象。